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生活大杂烩

原料药研发流程

作者:三分话 药事纵横

一、立项

根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。

二、文献调研

药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准

专利:中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局,有效规避专利、同时获得技术信息。

质量标准:原研及已上市厂家标准、药典(EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009)。

晶型:API的晶型问题。

从文献以及专利中,得到一至两条方法合理的合成路线

市场调研:原料药的价格(有批件和无批件的)、关键物料以及特殊试剂的市场价

所需时间:0.5-1个月

三、工艺路线的筛选与确定

1. 合成路线筛选

对各条合成路线进行试验考察,说明每一条线路在合成过程中遇到的困难,分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质 。

2. 产品结构确定

至少要有1H-NMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同(纯度不低于95%)。

3. 中控以及API分析方法(HPLC、TLC等)的摸索

提供1 g以上的API,各步反应液供分析方法的摸索。

4. 工艺路线确定

通过对合成路线的筛选,最终确定(或暂定)准备开发的工艺路线,以进行下一步的工艺优化工作。

所需时间:1-1.5个月

四、反应参数的优化

反应机理:主反应机理,副反应机理

影响因素:溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。

影响因素选择依据:杂志控制以及收率。

突出关键影响因素与关键控制点,说明每一个工艺参数对反应的影响。

五、中间体以及粗品的纯化

后处理:优化每一步反应的后处理条件,只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。列出可行的后处理方法(洗涤、萃取、结晶等),进行对比,选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。

中间体的纯化: 首先判断中间体是否需要进行纯化,说明理由,选择方法。

粗品的纯化:
1. 洗涤:洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。

2. 萃取:萃取溶剂的选择、溶剂的用量,萃取的次数等。

3. 结晶(注意晶型):结晶溶剂的选择、结晶的方式,结晶条件的优化。

每一步反应条件以及后处理条件初步确定后,在继续优化后续反应以及后处理的同时,可以对暂确定的反应进行小试的逐级放大,至少至百克级。

在所有小试工艺及后处理初步确定后,进行三批百克级的小试试验,以确定小试条件的稳定性,以便进行再放大和公斤级试验。

提供API 50 g以上、纯度99%以上、单杂小于0.5%,每一步中间体20 g以上、纯度大于95%。

(四、五)所需时间:3-5个月

六、API的结构确证

结合API的分子结构、文献等情况,给出结构确证的方法与方案,说明这些方法的测试目的。至少要包含以下测试内容:高分辨质谱(或元素分析)、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT碳谱、H-H COSY、C-H COSY,其余的热分析、XRD、旋光度、圆二色谱等依据情况而定。


测试项目

对照品需求

测试目的(具体)
1
高分辨质谱


结构难以进行元素分析,保证纯度下可获得元素组成的相关信息。
2
元素分析


可获得药物的元素种类及含量,与理论值误差不得超过3%。
3
红外光谱


可推测出可能存在的化学键、官能团及初步连接方式,亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等。
4
紫外光谱


可获得结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方式。
5
1H NMR

可获得结构中氢原子数目、周围化学环境、相互间关系、空间排列等信息
6
H-H COSY


氢原子之间相互耦合的信息
7
13C NMR

可获得不同碳原子的类型以及所处的不同化学环境信息。
8
DEPT碳谱


进一步明确区分碳原子的类型
9
C-H COSY, HMQC


氢原子与相连碳的信息
10
C-H COSY, HMBC


氢原子与3个键之内的碳的信息
11
ORD旋光光谱


通过比较药物的旋光性,可得到手性药物的相对构型信息
12
CD圆二色性光谱


测定物质在圆偏正光下的Cotton效应,获得结构中发色团周围环境的立体化学信息,与一个绝对构型已知的相似化合物比较,推导出待测物的绝对构型
13
DSC差热分析


可获得药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂以及熔点、有无多晶型存在和热焓值等信息
14
TGA热重分析


可获得药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂及初步的分解温度等信息
15
XRSD粉末衍射



用于固态单一化合物的鉴别与晶型确定,晶态与非晶态物质的判断,原料药晶型的稳定性研究等
16
XRPD单晶衍射


可获得药物晶型的相关信息、药物的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存在的水/溶剂及含量等一系列信息
17
MS


用于原子量和分子量的测定、同位素分析、定性或定量的分析

手性药物的结构确证:XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE谱

晶型测定方法:XRPD、IR、熔点、热分析、光学显微镜等。

结晶水或结晶溶剂的分析:热重、差热分析、干燥失重、水分测定、XRSD等

金属原子以及F、P等元素的测定:原子发射光谱(AES)、原子吸收光谱(AAS),AES用于金属元素的定性研究、AAS用于金属元素的定量研究。

综合解析:将各谱图和数据之间有机的联系,对化合物的结构进行相互佐证。

七、杂质研究

1、杂质列举

1.1 溶剂残留

列举一些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂,说明来源。

1.2 无机杂质

主要列举一些特别的、高毒性的无机杂质,如砷盐、硫化物、亚硫酸氢盐、氰化物等,说明它们产生的原理,一般的氯化物、硫酸盐就没有必要列举了。

1.3 有机杂质

列举反应过程、中间体、成品中的所有杂质,说明这些杂质的鉴定方法和它们产生的机理。

2、杂质的影响因素以及控制方法

2.1 溶剂残留

特别针对那些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂,要给出数据证明溶剂残留的控制方法,如:洗涤次数、洗涤时间、干燥温度、干燥时间、干燥时真空度等。

2.2 无机杂质

特别针对那些不常见、高毒性无机盐,要给出数据证明它们控制方法。

2.3 有机杂质

2.3.1 各步反应过程、中间体中的杂质控制

详细、完整地说明最后一步反应之前所有合成步骤、中间体的杂质影响因素,并说明它们控制方法,最好以图线、表格等直观方式给出,后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。

2.3.2 粗产品中的杂质控制

详细、完整地说明最后一步反应产生杂质的影响因素,并说明控制方法,最好以图线、表格等直观方式给出,后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。

2.3.3 API精制品中有关物质的控制

详细、完整地说明精制工艺开发过程,以及精制前后有关物质的变化情况,用完整的数据证明精制过程的可靠性。

3、有关物质的合成、分离、纯化

获得有关物质的方法:合成、柱层析、制备TLC、制备HPLC等。提供量不少于0.1 g,若需定已知杂质,最好纯度不得低于99%,最大其他单个物质不得大于0.5%。

4、杂质的结构确证(参考API的结构确证)

所需时间:1-1.5个月

八、晶型研究

1、晶型相关的文献综述

完整、详细介绍文献、专利中与晶型相关的内容,包括晶型种类、晶型的鉴别方法、晶型制备方法。

2、晶型选择依据

详细介绍被仿产品的晶型以及有关晶型的测试数据,自主开发产品晶型的选择以及理由。

3、晶型的控制

结晶条件的选择:结晶溶剂种类、溶剂用量、结晶温度、结晶时间等。

4、晶型测定犯法

外观、熔点、红外光谱、TGA、DSC、XRD粉末衍射、X-单晶衍射、光学显微镜等。

所需时间:1-1.5个月

九、工艺放大

由以上三至七项,小试工艺基本确定(主要是:温度、时间、物料、终点的判断以及反应现象等),可以由100g放大至500g至公斤级,不断的调整工艺参数,直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。(杂质的变化以及控制,产率)

此时需制定出较为详细的小试工艺放大操作方法或实验报告。

所需时间:1-2个月

十、公斤级试验以及中试

进行公斤级试验,由杂质、产率的变化进行参数调整,以确定是否需要补充一些小试试验的数据,直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。

此时需制定出更为详细的工艺放大实验报告。

所需时间:1-2个月

十一、资料撰写

将以上所有数据进行收集整理,对申报资料原料药药学部分进行撰写,依照CTD要求。

本文原发于“药事纵横”公众号。

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